Φαρμακολογική ομάδα – Αντιμυκητιασικοί παράγοντες

By | 2020-01-23

Παρασκευάσματα υποομάδων εξαιρούνται. Ενεργοποίηση

Περιγραφή

Τις τελευταίες δεκαετίες, σημειώθηκε σημαντική αύξηση των μυκητιασικών ασθενειών. Αυτό οφείλεται σε πολλούς παράγοντες και, ειδικότερα, στη γενικευμένη χρήση στην ιατρική πρακτική αντιβιοτικών ευρέως φάσματος, ανοσοκατασταλτικών και άλλων ομάδων φαρμάκων .

Σε σχέση με την τάση ανάπτυξης των μυκητιακών νόσων (επιφανειακές και σοβαρές σπλαχνικές μυκογόνες που σχετίζονται με τη λοίμωξη από τον ιό HIV, αιματολογικές παθήσεις), την ανάπτυξη ανθεκτικότητας των παθογόνων στα υπάρχοντα φάρμακα, την ταυτοποίηση των μυκητιακών ειδών που θεωρούνταν παλαιότερα μη παθογόνα (σήμερα θεωρούνται πιθανά παθογόνα μυκητών περίπου 400 είδη μανιταριών), η ανάγκη για αποτελεσματικούς αντιμυκητιακούς παράγοντες έχει αυξηθεί.

Αντιμυκητιασικοί παράγοντες (αντιμυκητιασικά) – φάρμακα με μυκητοκτόνο ή μυκητοστατική δράση και χρησιμοποιούνται για την πρόληψη και θεραπεία μυκητιάσεων.

Για τη θεραπεία μυκητιακών νόσων χρησιμοποιούνται διάφορα φάρμακα διαφορετικής προέλευσης (φυσικά ή συνθετικά), φάσμα και μηχανισμός δράσης, αντιμυκητιασικά αποτελέσματα (μυκητοκτόνα ή μυκητοστατικά), ενδείξεις χρήσης (τοπικές ή συστηματικές λοιμώξεις), μέθοδοι χορήγησης (εσωτερικά, παρεντερικά,.

Υπάρχουν διάφορες ταξινομήσεις φαρμάκων που ανήκουν στην ομάδα των αντιμυκητιασικών: σύμφωνα με τη χημική δομή, τον μηχανισμό δράσης, το φάσμα δραστηριότητας, τη φαρμακοκινητική, την ανοχή, τα χαρακτηριστικά κλινικής χρήσης κ.λπ..

Σύμφωνα με τη χημική δομή, οι αντιμυκητιασικοί παράγοντες ταξινομούνται ως εξής:

1. Πολυβενικά αντιβιοτικά: νυστατίνη, λεβορίνη, ναταμυκίνη, αμφοτερικίνη Β, μυκοεπτίνη.

2. Παράγωγα ιμιδαζολίου: μικοναζόλη, κετοκοναζόλη, ισοκοναζόλη, κλοτριμαζόλη, εικονόλη, διφοναζόλη, οξκοκοναζόλη, βουτοκοναζόλη.

3. Παράγωγα τριαζολίου: φλουκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη.

4. Αλλυλαμίνες (παράγωγα του Ν-μεθυλοναφθαλινίου): τερμπιναφίνη, ναφθίνη.

5. Εχινοκανδίνες: caspofungin, micafungin, anidulafungin.

6. Φάρμακα άλλων ομάδων: γκριζεοφουλβίνη, αμορολφίνη, κυκλοπυρόζη, φλουκυτοσίνη.

Η κατανομή των αντιμυκητιακών φαρμάκων σύμφωνα με τις κύριες ενδείξεις για χρήση παρουσιάζεται στην ταξινόμηση του D.A. Kharkevich (2006):

I. Μέσα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία ασθενειών που προκαλούνται από παθογόνους μύκητες:

1. Με συστηματικές ή βαθιές μυκησίες (κοκκιδιοειδομυκητίαση, παρακοκκιδιομυκητίαση, ιστοπλάσμωση, κρυπτοκοκκίαση, βλαστομυκητίαση):

– αντιβιοτικά (αμφοτερικίνη Β, μυκοεπτίνη);

– παράγωγα ιμιδαζόλης (μικοναζόλη, κετοκοναζόλη).

– παράγωγα τριαζολίου (ιτρακοναζόλη, φλουκοναζόλη).

2. Με επιδερμομυκητίαση (δερματομυκητίαση):

– Παράγωγα Ν-μεθυλοναφθαλενίου (τερβιναφίνη);

– παράγωγα νιτροφαινόλης (χλωρονιτροφαινόλη);

– παρασκευάσματα ιωδίου (διάλυμα ιωδίου αλκοόλης, ιωδιούχο κάλιο).

ΙΙ. Μέσα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία ασθενειών που προκαλούνται από ευκαιριακούς μύκητες (για παράδειγμα, με καντιντίαση):

– αντιβιοτικά (νυστατίνη, λεβορίνη, αμφοτερικίνη Β) ·

– παράγωγα ιμιδαζολίου (μικοναζόλη, κλοτριμαζόλη);

– άλατα δις-τεταρτοταγούς αμμωνίου (χλωριούχο δεκαλίνιο).

Στην κλινική πρακτική, οι αντιμυκητιασικοί παράγοντες διαιρούνται σε 3 κύριες ομάδες:

1. Προετοιμασίες για τη θεραπεία βαθειών (συστηματικών) μυκησιών.

2. Παρασκευάσματα για τη θεραπεία της επιδερμοφυτότητας και της τρικλοκυττάρωσης.

3. Φάρμακα για τη θεραπεία της καντιντίασης.

Η επιλογή φαρμάκων για τη θεραπεία των μυκητιάσεων εξαρτάται από τον τύπο του παθογόνου και την ευαισθησία του στα φάρμακα (είναι απαραίτητο να συνταγογραφούνται φάρμακα με κατάλληλο φάσμα δράσης), τη φαρμακοκινητική των φαρμάκων, την τοξικότητα του φαρμάκου, την κλινική κατάσταση του ασθενή κλπ..

Οι μυκητιασικές παθήσεις είναι γνωστές εδώ και πολύ καιρό, από την αρχαιότητα. Ωστόσο, οι αιτιολογικοί παράγοντες της δερματομύκωσης, της καντιντίασης εντοπίστηκαν μόνο στα μέσα του XIX αιώνα., Στις αρχές του ΧΧ αιώνα. παθογόνα πολλών σπλαχνικών μυκησιών έχουν περιγραφεί. Πριν εμφανιστούν αντιμυκητιασικά στην ιατρική πρακτική, χρησιμοποιήθηκαν αντισηπτικά και ιωδιούχο κάλιο για τη θεραπεία μυκητιάσεων..

Το 1954, αντιμυκητιασική δραστηριότητα ανακαλύφθηκε στα γνωστά από τα τέλη της δεκαετίας του ’40. XX αιώνα πολυενινο αντιβιοτικό νυστατίνη, σε σχέση με την οποία η νυστατίνη έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως για τη θεραπεία της καντιντίασης. Το αντιβιοτικό griseofulvin αποδείχθηκε ότι είναι ένας πολύ αποτελεσματικός αντιμυκητιασικός παράγοντας. Το Griseofulvin απομονώθηκε για πρώτη φορά το 1939 και χρησιμοποιήθηκε για μυκητιακές ασθένειες των φυτών, εισήχθη στην ιατρική πρακτική το 1958 και ήταν ιστορικά το πρώτο ειδικό αντιμυκητιασικό για τη θεραπεία της δερματομύκωσης στους ανθρώπους. Για τη θεραπεία βαθειών (σπλαχνικών) μυκησιών, ένα άλλο πολυένιο αντιβιοτικό, αμφοτερικίνη Β, ξεκίνησε (ελήφθη σε καθαρή μορφή το 1956). Σημαντικές επιτυχίες στη δημιουργία αντιμυκητιασικών παραγόντων χρονολογούνται από τη δεκαετία του ’70. ΧΧΧ αιώνα Όταν συντέθηκαν και εφαρμόστηκαν παράγωγα ιμιδαζολίου – αντιμυκητιασικές αντιδράσεις ΙΙ – κλοτριμαζόλη (1969), μικοναζόλη, κετοκοναζόλη (1978), κλπ. Τα παράγωγα τριαζολίου (ιτρακοναζόλη – συντίθενται το 1980, ανήκουν σε αντιμυκητιακές ενώσεις III γενιάς ., φλουκοναζόλη – που συντέθηκε το 1982), η δραστική χρήση των οποίων ξεκίνησε στη δεκαετία του ’90 και οι αλλυλαμίνες (τερβιναφίνη, ναφτιφίνη). IV αντιμυκητιασικά φάρμακα – νέα φάρμακα που έχουν ήδη καταχωριστεί στη Ρωσία ή που υποβάλλονται σε κλινικές δοκιμές – λιποσωμικές μορφές αντιβιοτικών πολυενών (αμφοτερικίνη Β και νυστατίνη), παράγωγα τριαζολίου (βορικοναζόλη – δημιουργήθηκε το 1995, ποζακοναζόλη – καταχωρήθηκε στη Ρωσία στα τέλη του 2007 ., ρακουνοναζόλη – μη καταχωρημένα στη Ρωσία) και εχινοκανδίνες (caspofungin).

Πολυβινικά αντιβιοτικά – αντιμυκητιασικά προϊόντα φυσικής προέλευσης Streptomyces nodosum (αμφοτερικίνη Β), Actinomyces levoris Krass (λεβορίνη), ακτινομύκητες Streptoverticillium mycoheptinicum (μυκοεπτίνη), actiomycete Streptomyces noursei (νυστατίνη).

Ο μηχανισμός δράσης των αντιβιοτικών πολυενίου είναι καλά κατανοητός. Αυτά τα φάρμακα συνδέονται έντονα με την εργοστερόλη της κυτταρικής μεμβράνης των μυκήτων, παραβιάζουν την ακεραιότητά της, πράγμα που οδηγεί στην απώλεια κυτταρικών μακρομορίων και ιόντων και στην κυτταρική λύση.

Τα πολυένια έχουν το ευρύτερο φάσμα αντιμυκητιασικής δραστηριότητας in vitro μεταξύ των αντιμυκητιασικών. Η αμφοτερικίνη Β σε συστηματική χρήση είναι δραστική έναντι των περισσότερων μύκητων που μοιάζουν με ζύμες, μυκηλιακούς και διμορφικούς μύκητες. Όταν εφαρμόζονται τοπικά, οι πολυένες (νυστατίνη, ναταμυκίνη, λεβορίνη) δρουν κυρίως Κερί >Η νυστατίνη, η λεβορίνη και η ναταμυκίνη χρησιμοποιούνται τόσο τοπικά όσο και από του στόματος για την καντιντίαση, συμπεριλαμβανομένων η καντιντίαση του δέρματος, ο γαστρεντερικός βλεννογόνος, η καντιντίαση των γεννητικών οργάνων, η αμφοτερικίνη Β χρησιμοποιείται κυρίως για τη θεραπεία σοβαρών συστηματικών μυκητιάσεων και μέχρι στιγμής είναι το μόνο αντιβιοτικό πολυενίου για ενδοφλέβια χορήγηση.

Όλα τα πολυένια ουσιαστικά δεν απορροφώνται από το γαστρεντερικό σωλήνα όταν λαμβάνονται από το στόμα και από την επιφάνεια του άθικτου δέρματος και των βλεννογόνων μεμβρανών όταν εφαρμόζονται τοπικά.

Συχνές συστηματικές επιδράσεις των πολυενίων όταν χορηγούνται είναι: ναυτία, έμετος, διάρροια, κοιλιακό άλγος, καθώς και αλλεργικές αντιδράσεις. τοπική χρήση – ερεθισμός και αίσθηση καψίματος του δέρματος.

Στη δεκαετία του ’80 αναπτύχθηκαν διάφορα νέα φάρμακα βασισμένα στην αμφοτερικίνη Β – οι μορφές αμφοτερικίνης Β που συνδέονται με λιπίδια (λιποσωμική αμφοτερικίνη Β – Ambizom, λιπιδικό σύμπλοκο αμφοτερικίνη Β – Abelset, κολλοειδής διασπορά αμφοτερικίνης Β – Amfotsil) που εισάγονται επί του παρόντος στην κλινική πρακτική. Διακρίνονται από τη σημαντική μείωση της τοξικότητας, διατηρώντας ταυτόχρονα την αντιμυκητιασική δράση της αμφοτερικίνης Β.

Η λιποσωματική αμφοτερικίνη Β είναι μια σύγχρονη δοσολογική μορφή της αμφοτερικίνης Β εγκλεισμένη σε λιποσώματα (κυστίδια που σχηματίζονται όταν τα φωσφολιπίδια διασπείρονται στο νερό) και είναι καλύτερα ανεκτά.

Τα λιποσώματα, ενώ στο αίμα, παραμένουν άθικτα για μεγάλο χρονικό διάστημα. η απελευθέρωση της δραστικής ουσίας εμφανίζεται μόνο όταν έρχεται σε επαφή με τα κύτταρα του μύκητα όταν εισέρχεται στους ιστούς που επηρεάζονται από μολυσματική μόλυνση, ενώ τα λιποσώματα εξασφαλίζουν την ακεραιότητα των φαρμάκων σε σχέση με τους φυσιολογικούς ιστούς.

Σε αντίθεση με τη συνήθη αμφοτερικίνη Β, η λιποσωμική αμφοτερικίνη Β δημιουργεί υψηλότερες συγκεντρώσεις στο αίμα απ ‘ότι η συνήθης αμφοτερικίνη Β, πρακτικά δεν διεισδύει στον ιστό των νεφρών (λιγότερο νεφροτοξική), έχει πιο έντονες σωρευτικές ιδιότητες, ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι κατά μέσο όρο 4-6 ημέρες, η παρατεταμένη χρήση μπορεί να αυξηθεί σε 49 ημέρες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες (αναιμία, πυρετός, ρίγη, υπόταση), σε σύγκριση με ένα πρότυπο φάρμακο, εμφανίζονται λιγότερο συχνά.

Οι ενδείξεις για τη χρήση της λιποσωματικής αμφοτερικίνης Β είναι σοβαρές μορφές συστηματικών μυκητιάσεων σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, με την αναποτελεσματικότητα του πρότυπου φαρμάκου, με τη νεφροτοξικότητα του, ή σοβαρές αντιδράσεις στην IV έγχυση που δεν σταματούν με προμεραπεία.

Αζόλες (παράγωγα ιμιδαζόλης και τριαζόλης) – η μεγαλύτερη ομάδα συνθετικών αντιμυκητιασικών παραγόντων.

Αυτή η ομάδα περιλαμβάνει:

– αζόλες για συστημική χρήση – κετοκοναζόλη, φλουκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη,

– τοπικές αζόλες – διφοναζόλη, ισοκοναζόλη, κλοτριμαζόλη, μικοναζόλη, οξκοκοναζόλη, εικονόλη, κετοκοναζόλη.

Η πρώτη από τις προτεινόμενες συστηματικές αζόλες (κετοκοναζόλη) είναι σήμερα εκτοπισμένη από κλινική πρακτική από τριαζόλια – ιτρακοναζόλη και φλουκοναζόλη. Η κετοκοναζόλη έχει ουσιαστικά χάσει τη σημασία της λόγω της υψηλής τοξικότητάς της (ηπατοτοξικότητα) και χρησιμοποιείται κυρίως τοπικά.

Όλες οι αζόλες έχουν τον ίδιο μηχανισμό δράσης. Η αντιμυκητιασική δράση των αζολών, όπως τα αντιβιοτικά πολυενίου, οφείλεται σε παραβίαση της ακεραιότητας της κυτταρικής μεμβράνης των μυκήτων, αλλά ο μηχανισμός δράσης είναι διαφορετικός: οι αζόλες διαταράσσουν τη σύνθεση της εργοστερόλης, του κύριου δομικού συστατικού της κυτταρικής μεμβράνης των μυκήτων. Το αποτέλεσμα σχετίζεται με την αναστολή των εξαρτώμενων από το κυτόχρωμα Ρ450 ενζύμων, συμπεριλαμβανομένων των 14-αλφα-απομεθυλάση (στερόλη-14-δεμεθυλάση), η οποία καταλύει τη μετατροπή της λανοστερόλης σε εργοστερόλη, η οποία οδηγεί σε διάσπαση της σύνθεσης της εργοστερόλης στην κυτταρική μεμβράνη των μυκήτων.

Οι αζόλες έχουν ένα ευρύ φάσμα αντιμυκητιασικής δράσης, έχουν κυρίως φουνταριστικό αποτέλεσμα. Οι αζόλια για συστημική χρήση είναι δραστικές έναντι των περισσοτέρων παθογόνων επιφανειακών και επεμβατικών μυκησιών, συμπεριλαμβανομένων των παθογόνων Κερί >συμπεριλαμβανομένης. Candida albicans, Candida tropicalis), Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paraccoccidioides brasiliensis. Τυπικά, οι αζόλες δεν είναι πολύ ευαίσθητες ή ανθεκτικές. Candida glabrata, Candida krucei, Aspergillus spp., Fusarium spp. και ζυγομυκήτων (τάξη Ζυγομυκητίαση) Οι αζόλες δεν δρουν με βακτήρια και πρωτόζωα (εκτός από τα βακτήρια) Leishmania major).

Το ευρύτερο φάσμα δράσης μεταξύ των από του στόματος αντιμυκητιασικών φαρμάκων είναι η βορικοναζόλη και η ιτρακοναζόλη. Και οι δύο διαφέρουν από άλλες αζόλες παρουσία δραστικότητας έναντι μούχλας. Aspergillus spp. Η βορικοναζόλη διαφέρει από την ιτρακοναζόλη στην υψηλή δραστικότητα της ενάντια Candy krusei και Candida grabrata, καθώς και μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα κατά Fusarium spp. και Pseudallescheria boydii.

Οι τοπικά εφαρμοζόμενες αζόλες λειτουργούν κατά κύριο λόγο ενάντια Candida spp., δερματομυκήτων (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton) και Malassezia furfur (syn. Pityrosporum orbiculare) Επίσης, δρουν σε αρκετούς άλλους μύκητες που προκαλούν επιφανειακές μυκητιάσεις, σε μερικούς θετικούς κατά gram cocci και corynebacteria. Η κλοτριμαζόλη εμφανίζει μέτρια δραστικότητα έναντι αναερόβιων (Bacteroides, Gardnerella vaginalis), σε υψηλές συγκεντρώσεις – σε σχέση με Trichomonas vaginalis.

Η δευτερογενής αντίσταση των μυκήτων με τη χρήση αζολών είναι σπάνια. Ωστόσο, με παρατεταμένη χρήση (για παράδειγμα, στη θεραπεία της κανθαλμικής στοματίτιδας και της οισοφαγίτιδας σε ασθενείς που έχουν προσβληθεί από HIV στα μεταγενέστερα στάδια), αναπτύσσεται σταδιακά η ανθεκτικότητα στις αζόλες. Υπάρχουν πολλοί τρόποι για την ανάπτυξη ανθεκτικότητας. Ο κύριος μηχανισμός σταθερότητας στο Κερί >Φάρμακα από το κύτταρο που χρησιμοποιούν φορείς, συμπεριλαμβανομένων Εξαρτάται από την ATP. Είναι επίσης δυνατή η ενίσχυση της σύνθεσης της στερόλης-14-δεμεθυλάσης.

Τα τοπικά παρασκευάσματα όταν δημιουργούνται υψηλές συγκεντρώσεις στη θέση δράσης μπορεί να δράσουν μυκητοκτόνα έναντι ορισμένων μυκήτων.

Φαρμακοκινητική των αζολών. Οι αζόλια για συστημική χρήση (κετοκοναζόλη, φλουκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη) απορροφώνται καλά όταν λαμβάνονται από το στόμα. Η βιοδιαθεσιμότητα της κετοκοναζόλης και της ιτρακοναζόλης μπορεί να ποικίλει σημαντικά ανάλογα με το επίπεδο οξύτητας στο στομάχι και την πρόσληψη τροφής, ενώ η απορρόφηση της φλουκοναζόλης δεν εξαρτάται από το pH στο στομάχι ή από την πρόσληψη τροφής. Οι τριαζόλες μεταβολίζονται πιο αργά από τις ιμιδαζόλες.

Η φλουκοναζόλη και η βορικοναζόλη χρησιμοποιούνται από το στόμα και iv, κετοκοναζόλη και ιτρακοναζόλη μόνο μέσα στο σώμα. Η φαρμακοκινητική της βορικοναζόλης, σε αντίθεση με άλλες συστηματικές αζόλες, είναι μη γραμμική – με 2 φορές αύξηση της δόσης, η AUC αυξάνεται 4 φορές.

Η φλουκοναζόλη, η κετοκοναζόλη, η ιτρακοναζόλη και η βορικοναζόλη κατανέμονται στους περισσότερους ιστούς, όργανα και σωματικά υγρά, δημιουργώντας υψηλές συγκεντρώσεις σε αυτά. Η ιτρακοναζόλη μπορεί να συσσωρεύεται στο δέρμα και στις πλάκες των νυχιών, όπου η συγκέντρωσή του είναι αρκετές φορές υψηλότερη από το πλάσμα. Η ιτρακοναζόλη πρακτικά δεν διεισδύει στο σάλιο, στο ενδοφθάλμιο και στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Η κετοκοναζόλη περνά ελάχιστα μέσω του ΒΒΒ και ανιχνεύεται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό μόνο σε μικρές ποσότητες. Η φλουκοναζόλη περνά καλά από το BBB (το επίπεδο στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό μπορεί να φτάσει το 50-90% του επιπέδου στο πλάσμα) και το αίμα-οφθαλμικό φράγμα.

Οι συστηματικές αζόλες χαρακτηρίζονται από χρόνο ημίσειας ζωής: T1/2 κετοκοναζόλη – περίπου 8 ώρες, ιτρακοναζόλη και φλουκοναζόλη – περίπου 30 ώρες (20-50 ώρες). Όλες οι αζόλες του συστήματος (εκτός από την φλουκοναζόλη) μεταβολίζονται στο ήπαρ και εκκρίνονται κυρίως μέσω του πεπτικού συστήματος. Η φλουκοναζόλη διαφέρει από άλλους αντιμυκητιασικούς παράγοντες επειδή εκκρίνεται μέσω των νεφρών (κυρίως αμετάβλητη – 80-90%).

Οι τοπικές αζόλες (κλοτριμαζόλη, μικοναζόλη, κλπ.) Απορροφώνται ελάχιστα όταν λαμβάνονται από το στόμα και επομένως χρησιμοποιούνται για τοπική θεραπεία. Αυτά τα φάρμακα δημιουργούν υψηλές συγκεντρώσεις στην επιδερμίδα και τα υποκείμενα στρώματα του δέρματος που είναι ανώτερα από την BMD για τους κύριους παθογόνους μύκητες. Ο μεγαλύτερος χρόνος ημίσειας ζωής από το δέρμα παρατηρείται στη διφωναζόλη (19-32 ώρες). Η συστηματική απορρόφηση από το δέρμα είναι ελάχιστη. Για παράδειγμα, με την τοπική εφαρμογή της διφωναζόλης, το 0,6-0,8% απορροφάται από υγιή και 2-4% από φλεγμονή του δέρματος. Με την κολπική χρήση κλοτριμαζόλης, η απορρόφηση είναι 3-10%.

Γενικά αναγνωρισμένο μαρτυρία με το διορισμό αζολών συστημικής δράσης: καντιντίαση του δέρματος, συμπεριλαμβανομένης της ενδοτριχικής καντιντίασης (εξάνθημα από δέρμα ζυμομύκητα των πτυχών του δέρματος και της βουβωνικής περιοχής). onychomycosis, candida paronychia; κερατομυκητίαση (πιτυρίαση versicolor, τριχοσπόρωση); δερματοφυτότωση, περιλαμβανομένης της επιφανειακής τρικλοκυττάρωσης του λείου δέρματος του προσώπου, του κορμού και του τριχωτού της κεφαλής, της τρικλοκυττάρωσης της επιληπτικής διήθησης, της επιδερμοφυτότητας της βουβωνικής περιοχής και των ποδιών, των μικροσπορίων. υποδόριοι μυκησίες (σποροτρίωση, χρωμομυκητίαση), ψευδο-αλλεσερίωση; η κολπίτιδα και η βαλνοποστίτιδα, καντιντίαση των βλεννογόνων της στοματικής κοιλότητας, του φάρυγγα, του οισοφάγου και των εντέρων. συστηματική (γενικευμένη) καντιντίαση, συμπεριλαμβανομένης διαδεδομένη σπλαγχνική καντιντίαση (καντιντίαση, ενδοκαρδίτιδα, βρογχίτιδα, πνευμονία, περιτονίτιδα, καντιντίαση του ουροποιητικού συστήματος). βαθιές ενδημικές μυκητιάσεις, συμπεριλαμβανομένης της κοκκιδιομύκωσης, παρακοκκιομυομυκητίασης, ιστοπλάσμωσης και βλαστομυκητίασης, κρυπτοκοκκίαση (δέρμα, πνεύμονες και άλλα όργανα), κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα, πρόληψη μυκητιασικών λοιμώξεων σε ασθενείς με μειωμένη ανοσία, μεταμοσχευμένα όργανα και κακοήθη νεοπλάσματα.

Ενδείξεις στο διορισμό τοπικών αζολών: καντιντίαση του δέρματος, candida paronychia; δερματοφυτότωση (επιδερμοφυτία και τριχοφυτότωση ομαλού δέρματος, χεριών και ποδιών, μικροσπορία, favus, ονυχομυκητίαση). Πυριτίαση (πολύχρωμες) λειχήνες. ερυθράσμα; σμηγματορροϊκή δερματίτιδα. καντιντίαση της στοματικής κοιλότητας και του φάρυγγα. κόπρανα, αιλουροειδίτιδα, βαλνίτιδα, τριχομονάση.

Παρενέργειες Οι συστηματικές αζόλες περιλαμβάνουν:

– παραβιάσεις της πεπτικής οδού, συμπεριλαμβανομένης κοιλιακό άλγος, μειωμένη όρεξη, ναυτία, έμετος, διάρροια ή δυσκοιλιότητα, αυξημένη δραστηριότητα ηπατικών τρανσαμινασών, χολοστατικός ίκτερος,

– από το νευρικό σύστημα και τα αισθητήρια όργανα, συμπεριλαμβανομένων κεφαλαλγία, ζάλη, υπνηλία, παραισθησία, τρόμος, κράμπες, όραση,

αιματολογικές αντιδράσεις – θρομβοπενία, ακοκκιοκυτταραιμία,

αλλεργικές αντιδράσεις – δερματικό εξάνθημα, κνησμός, απολεπιστική δερματίτιδα, σύνδρομο Stevens-Johnson.

Με την εξωτερική χρήση των αζολών σε 5% των περιπτώσεων, ένα εξάνθημα, κνησμό, κάψιμο, υπεραιμία, απολέπιση του δέρματος, σπάνια – δερματίτιδα επαφής.

Με ενδοκολπική χρήση αζόλων: φαγούρα, καύση, υπεραιμία και πρήξιμο της βλεννογόνου, κολπική έκκριση, αυξημένη ούρηση, πόνος κατά τη συνουσία, αίσθημα καύσου στο πέος του σεξουαλικού συντρόφου.

Αλληλεπίδραση αζόλης. Δεδομένου ότι τα αζόλια αναστέλλουν τα οξειδωτικά ένζυμα του συστήματος του κυτοχρώματος P450 (κετοκοναζόλη > ιτρακοναζόλη > φλουκοναζόλη), αυτά τα φάρμακα μπορούν να αλλάξουν τον μεταβολισμό άλλων φαρμάκων και τη σύνθεση ενδογενών ενώσεων (στεροειδή, ορμόνες, προσταγλανδίνες, λιπίδια κ.λπ.).

Αλλυλαμίνες – συνθετικά ναρκωτικά. Έχουν κυρίως μυκητοκτόνο αποτέλεσμα. Σε αντίθεση με τις αζόλες, εμποδίζουν τα προηγούμενα στάδια της σύνθεσης εργοστερόλης. Ο μηχανισμός δράσης οφείλεται στην αναστολή του ενζύμου επολεξιδάση σκουαλενίου, η οποία καταλύει τη μετατροπή του σκουαλενίου σε λανοστερόλη μαζί με κυκλάση σκουαλενίου. Αυτό οδηγεί σε ανεπάρκεια της εργοστερόλης και στην ενδοκυτταρική συσσώρευση σκουαλενίου, η οποία προκαλεί το θάνατο του μύκητα. Οι αλλυλαμίνες έχουν ένα ευρύ φάσμα δραστικότητας, ωστόσο μόνο η επίδρασή τους στους αιτιολογικούς παράγοντες της δερματομύκωσης είναι κλινικής σημασίας και ως εκ τούτου, η δερματομυκητίαση είναι η κύρια ένδειξη για τη χορήγηση αλλυλαμινών. Η terbinafine χρησιμοποιείται τοπικά και εσωτερικά, ναφθίνη – μόνο τοπικά.

Εχινοκανδίνες. Το Caspofungin είναι το πρώτο φάρμακο από μια νέα ομάδα αντιμυκητιασικών παραγόντων – εχινοκανδινών. Μελέτες ουσιών αυτής της ομάδας ξεκίνησαν περίπου πριν από 20 χρόνια. Το Caspofungin, η μικαφουγκίνη και η anidulafungin είναι σήμερα καταχωρημένες στη Ρωσία. Η κασποφουνγκίνη είναι μια ημι-συνθετική ένωση λιποπεπτιδίου που συντίθεται από ένα προϊόν ζύμωσης Glarea lozoyensis. Ο μηχανισμός δράσης των εχινοκανδινών συνδέεται με τον αποκλεισμό της σύνθεσης της (1,3) -β-D-γλυκάνης, ενός συστατικού του κυτταρικού τοιχώματος των μυκήτων, που οδηγεί σε διακοπή του σχηματισμού της. Η κασποφουνγκίνη είναι ενεργή κατά Κερί >συμπεριλαμβανομένης στελέχη ανθεκτικά στις αζόλες (φλουκοναζόλη, ιτρακοναζόλη), αμφοτερικίνη Β ή φλουκυτοσίνη, που έχουν διαφορετικό μηχανισμό δράσης. Έχει δράση έναντι διαφόρων παθογόνων μυκήτων του γένους Aspergillus, καθώς και φυτικές μορφές Pneumocystis carinii. Η αντίσταση στα εχινοκάντεινα είναι αποτέλεσμα μεταλλάξεων γονιδίων Fks1, που κωδικοποιεί τη μεγάλη υπομονάδα της συνθετάσης (1,3) -β-D-γλυκάνης.

Το Caspofungin χρησιμοποιείται μόνο παρεντερικά, επειδή η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα δεν είναι μεγαλύτερη από 1%.

Το Caspofungin συνταγογραφείται για εμπειρική θεραπεία σε ασθενείς με εμπύρετη ουδετεροπενία με υποψία μυκητιασικής λοίμωξης, με καντιντίαση και οισοφάγο, επεμβατική καντιντίαση (συμπεριλαμβανομένης της κανειδεμίας), διηθητική ασπεργίλλωση με αναποτελεσματικότητα ή δυσανεξία σε άλλους τύπους θεραπείας (αμφοτερικίνη Β, φορείς και / ή ιτρακοναζόλη).

Δεδομένου ότι η κυτταρίνη δεν δρα σε κύτταρα θηλαστικών (1,3) -β-D-γλυκάνη, η κασποφουνγκίνη δρα μόνο σε μύκητες και γι ‘αυτό διακρίνεται από καλή ανοχή και μικρό αριθμό ανεπιθύμητων αντιδράσεων (που συνήθως δεν απαιτούν διακοπή της θεραπείας) . πυρετό, κεφαλαλγία, κοιλιακό άλγος, έμετο. Υπάρχουν αναφορές περιπτώσεων αλλεργικών αντιδράσεων που σχετίζονται με τη χρήση caspofungin (εξάνθημα, οίδημα προσώπου, κνησμός, πυρετός, βρογχόσπασμος) και αναφυλαξία.

Φάρμακα άλλων ομάδων. Τα αντιμυκητιακά φάρμακα άλλων ομάδων περιλαμβάνουν πόρους για συστηματική (γκριζεοφουλβίνη, φλουκυτοσίνη) και τοπική (αμορολφίνη, κυκλοπυροξ).

Γκριζεοφουλβίνη – ένας από τους πρώτους αντιμυκητιασικούς παράγοντες φυσικής προέλευσης – ένα αντιβιοτικό που παράγεται από μούχλα Penicillium nigricans (griseofulvum). Το Griseofulvin έχει ένα στενό φάσμα δραστηριότητας – αποτελεσματικό μόνο έναντι των δερματομυκήτων. Χρησιμοποιείται εσωτερικά για τη θεραπεία σοβαρών μορφών δερματομύκωσης, οι οποίες είναι δύσκολο να αντιμετωπιστούν με εξωτερικούς αντιμυκητιασικούς παράγοντες.

Αμορολφίνη – συνθετικό ευρέος φάσματος αντιμυκητιασικό για τοπική χρήση (με τη μορφή νυχιών).

Cyclopirox – συνθετικό τοπικό φάρμακο.

Η φλουκυτοσίνη – φθοριωμένη πυριμιδίνη διαφέρει στον μηχανισμό δράσης της από άλλους αντιμυκητιασικούς παράγοντες. Χρησιμοποιείται iv για τη θεραπεία συστηματικών λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένης γενικευμένη καντιντίαση, κρυπτοκοκκίαση, χρωμοβλάστωση, ασπεργίλλωση (μόνο σε συνδυασμό με αμφοτερικίνη Β).

Η επιλογή του αντιμυκητιακού φαρμάκου βασίζεται στην κλινική εικόνα και τα αποτελέσματα των εργαστηριακών μεθόδων για την έρευνα των μυκήτων. Σε αυτές τις μελέτες, πολλοί συγγραφείς περιλαμβάνουν τα ακόλουθα:

1. Μικροσκοπία φυσικών παρασκευασμάτων πτυέλων, εξιδρώματος, αίματος, αποκόμματα από τη γλώσσα, αμυγδαλές, μικροβιοπάθειες κλπ..

2. Μικροσκοπία χρωματισμένων παρασκευασμάτων (βιοσυστοιχιών). Είναι σημαντικό να ανιχνευθούν όχι μόνο τα μυκητιακά κύτταρα, αλλά οι φυτικές τους μορφές – τα εκκολαπτικά κύτταρα, το μυκήλιο, η ψευδομυκίνη.

3. Πολιτισμική μικροσκοπική εξέταση με εμβολιασμό υλικού σε θρεπτικά μέσα για τον προσδιορισμό του τύπου και του στελέχους του παθογόνου μύκητα.

4. Κυτταρολογική εξέταση των βιοσυστοιχιών.

5. Ιστολογική εξέταση δειγμάτων βιοψίας (αξιολόγηση της διεισδυτικότητας της διαδικασίας).

6. Χρησιμοποιούνται μέθοδοι ανοσολογικής διάγνωσης για την ανίχνευση αντισωμάτων στους μύκητες, καθώς και ευαισθητοποίηση, υπερευαισθησία σε αυτά..

7. Προσδιορισμός μεταβολιτών-δεικτών μυκήτων του γένους Candida χρησιμοποιώντας αζω-χρωματογραφική παρακολούθηση. Ο κύριος δείκτης μεταβολίτη είναι η D-arabinitol (η συγκέντρωση στο παρασκήνιο στο αίμα είναι από 0 έως 1 μg / ml, στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό – 2-5 μg / ml). Άλλοι δείκτες που αποτελούν συστατικά του κυτταρικού τοιχώματος των μανιταριών Candida είναι η μαννόζη (κανονική στον ορό αίματος των παιδιών – έως 20-30 μg / ml) και η μαννιτόλη (κανονική – έως 12-20 μg / ml).

8. Η ανίχνευση συγκεκριμένων αντιγόνων candida (με μέθοδο συγκόλλησης με λατέξ και ανοσοπροσροφητική δοκιμασία ενζυμικής σύνδεσης για τον προσδιορισμό του μαννάν) είναι χαρακτηριστική για ασθενείς με γενικευμένες και σπλαχνικές μορφές καντιντίασης και είναι σπάνιες σε επιφανειακές μορφές.

Με βαθιές μυκητιάσεις, η χρήση αυτών των εργαστηριακών διαγνωστικών μεθόδων είναι υποχρεωτική.

Η συγκέντρωση αντιμυκητιακών φαρμάκων στο αίμα καθορίζεται μόνο στο πλαίσιο της επιστημονικής έρευνας. Μια εξαίρεση είναι η φλουκυτοσίνη – η παρενέργεια της εξαρτάται από τη δόση και σε νεφρική ανεπάρκεια, η συγκέντρωση στο αίμα φτάνει ταχέως τοξικά. Η αποτελεσματικότητα και οι ανεπιθύμητες ενέργειες των αζολών και της αμφοτερικίνης Β δεν εξαρτώνται άμεσα από τις συγκεντρώσεις τους στον ορό.

Επί του παρόντος, αναπτύσσονται αντιμυκητιασικά, τα οποία είναι εκπρόσωποι ήδη γνωστών ομάδων αντιμυκητιασικών παραγόντων, καθώς και ανήκουν σε νέες κατηγορίες ενώσεων: κορυνεκανδίνη, φουζακανδίνη, sordarin, cispentacin, azoxybacillin.

Αφήστε μια απάντηση